Como células de cancro da mama modificam a angiogénese tumoral : “educação” de células endoteliais por exosomas

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2016É conhecida a associação entre o crescimento de tumores sólidos e a formação de novos vasos sanguíneos (angiogénese). Células tumorais produzem fatores pro-angiogénicos, tais como o VEGF, os quais estimulam a angiogénese. Demonstrou-se haver sobrexpressão de VEGF em vários cancros, pelo que este pode constituir um alvo terapêutico. Têm sido desenvolvido agentes no sentido de bloquear o VEGF ou o seu sistema de sinalização, no entanto, de um modo geral, estes têm demonstrado eficácia clinica limitada e vários efeitos adversos. Pensa-se, assim, que a falta de eficácia dos agentes anti-VEGF pode advir da existência de vias de sinalização independentes de VEGF. Os exosomas representam uma via importante de comunicação intercelular, servindo como veículos de transporte de proteínas, lípidos, mRNAs e microRNAs até células-alvo, modificando as suas propriedades. Sabe-se que células tumorais libertam elevadas quantidades de exosomas, no entanto o modo como estes modificam o microambiente tumoral ainda não é completamente conhecido. Neste projeto, colocamos como hipótese que exosomas libertados por células tumorais poderão constituir um mecanismo que induz angiogénese de forma independente de VEGF. Demonstrámos que células tumorais mamárias MDA-MB-231 libertam exosomas que modulam a morfogénese endotelial, o que sugere que estes poderão constituir um potencial alvo terapêutico.The association between the growth of solid tumors and new blood vessels formation (angiogenesis) is known. Tumor cells release pro-angiogenic factors, such as VEGF, which stimulate blood vessels formation. VEGF overexpression in detected in many cancers, so it could represent a therapeutic target. Agents aimed at blocking VEGF or its receptor-signalling system are currently being developed. In general, they have shown limited clinical effectiveness and serious side effects. It is believed that the lack of effectiveness of anti-VEGF therapies may be related to VEGF-independent pathways. Exosomes represent an important way of intercellular communication. They serve as delivery carriers of proteins, lipids, mRNAs and microRNAs to a target cell, modifying its properties. It is known that tumor cells release a large amount of exosomes, however the way they modify the tumor microenvironment is still not well understood. In our project, we hypothesize that exosomes released by tumour cells may be a mechanism that induces angiogenesis in a VEGF-independent way. We showed that breast cancer cells MDA-MB-231 release exosomes that modulate endothelial morphogenesis. These results suggest that exosomes may be a therapeutic target